Qu’est ce que le syndrome de BOR ?

Le syndrome branchio-oto-rénal (BOR), également appelé syndrome de Melnick-Fraser, est une maladie génétique rare à transmission autosomique dominante, caractérisée par l’association d’anomalies des arcs branchiaux, de l’oreille et des reins. Il fait partie du spectre branchio-oto-rénal, incluant le syndrome branchio-otique (BOS) lorsque les atteintes rénales sont absentes. La prévalence est estimée autour de 1 sur 40 000 naissances. Malgré sa rareté, il pourrait contribuer à une proportion non négligeable des cas de surdité sévère chez l’enfant, ce qui en fait un diagnostic important à évoquer devant une surdité pédiatrique d’étiologie indéterminée. Historiquement, l’association entre fistules cervicales, fossettes préauriculaires et surdité a été décrite au XIXe siècle, puis formalisée comme entité clinique spécifique dans les années 1970. Le syndrome présente une pénétrance élevée mais une expressivité très variable, y compris au sein d’une même famille. La majorité des cas sont familiaux, une fraction résultant de mutations de novo.

L’objectif de cet article, destiné aux professionnels de l’audition, est de fournir une revue pratique et approfondie du BOR, en mettant l’accent sur les troubles auditifs et leur prise en charge, tout en couvrant les bases génétiques, la présentation clinique, le diagnostic et les perspectives de recherche.

Bases génétiques et physiopathologie du syndrome de BOR

Trois gènes principaux sont impliqués dans la physiopathologie du BOR : EYA1, SIX1 et SIX5. Des mutations hétérozygotes de EYA1 (chromosome 8q13.3) sont les plus fréquentes, identifiées dans une proportion importante des cas cliniques. EYA1 code une protéine co-activatrice transcriptionnelle essentielle au développement embryonnaire des structures branchiales, de l’oreille et du rein. Sur le plan du développement, EYA1 interagit avec des facteurs de transcription tels que SIX1 au sein d’une cascade conservée (PAX–SIX–EYA) contrôlant la morphogenèse otique et rénale. Des modèles murins ont confirmé ce rôle maître : l’inactivation d’Eya1 perturbe drastiquement la formation de l’oreille interne et des reins.

SIX1 (14q23) code un facteur de transcription homeobox agissant en partenariat avec EYA1. Des mutations hétérozygotes de SIX1 sont plus rares et s’associent souvent à des phénotypes branchio-otiques avec atteinte rénale moins marquée ou absente. SIX5 (19q13.3) a été signalé dans quelques familles ; son rôle exact reste débattu, certains travaux suggérant une implication modulatrice plutôt qu’un gène causal majeur.

Au-delà de ces gènes, une proportion substantielle de cas cliniquement typiques restent sans cause moléculaire identifiée. Des remaniements structuraux (délétions/duplications) affectant EYA1 peuvent expliquer une partie des cas négatifs au séquençage standard, justifiant des analyses CNV dédiées (MLPA, aCGH, WGS). Cette hétérogénéité reflète l’altération de réseaux de gènes du développement embryonnaire aboutissant aux malformations caractéristiques du spectre BOR.

Présentation clinique du syndrome de BOR

Le BOR associe des anomalies du cou (arcs branchiaux), de l’oreille (externe, moyenne, interne) et des reins, avec une sévérité très variable d’un patient à l’autre.

• Atteinte branchiale : malformations du deuxième arc branchial (fistules, sinus, kystes) le long du bord antérieur du SCM ; elles peuvent s’infecter, suppurer ou rester latentes jusqu’à l’âge adulte. Des fossettes/fistules préauriculaires et des appendices cutanés préauriculaires sont fréquents et constituent des signes d’appel majeurs en présence d’une surdité.
• Atteinte de l’oreille : les anomalies auriculaires et auditives sont quasi constantes. Au niveau de l’oreille externe : malformations du pavillon, atrésie ou sténose du conduit auditif externe. À l’oreille moyenne : dysgénésies ossiculaires (aplésie/fixation de l’étrier, incus/malléus malformés). À l’oreille interne : malformations cochléovestibulaires (cochlée hypoplasique, partition incomplète de type Mondini, élargissement de l’aqueduc du vestibule, anomalies des canaux semi-circulaires). La perte auditive peut être de transmission, neurosensorielle ou mixte, de sévérité variable, congénitale ou d’apparition précoce, et sa trajectoire peut être stable ou progressive.
• Atteinte rénale : anomalies rénales/urinaires dans une proportion importante des cas : hypoplasie, dysplasie, agénésie unilatérale ou bilatérale (rare), reflux vésico-urétéral, duplication urétérale, obstruction de la jonction pyélo-urétérale. La sévérité est très variable ; une minorité évolue vers l’insuffisance rénale chronique. En l’absence totale d’atteinte rénale, on parle plutôt de BOS, bien que le génotype (p. ex. mutations SIX1) puisse moduler ce risque.

Plusieurs critères cliniques majeurs sont retenus pour le diagnostic : surdité ; fistule/kyste branchial ; fossette/appendice pré-auriculaire ; malformation de l’oreille externe/moyenne ; anomalie rénale. La réunion d’au moins trois critères majeurs (ou deux avec antécédents familiaux évocateurs) oriente fortement le diagnostic. Des critères mineurs (asymétrie faciale, fente palatine, canal lacrymal anormal, etc.) peuvent appuyer le diagnostic.

Focus sur les troubles auditifs dans le BOR

Le syndrome de BOR peut engendrer différents types de pertes auditives:

• Surdité de transmission : liée à l’atrésie/sténose du conduit, aux malformations ou à la fixation ossiculaire ; pertes souvent modérées à sévères selon l’anatomie.
• Surdité neurosensorielle : due aux dysplasies cochléaires, à l’aqueduc vestibulaire élargi ou à d’autres anomalies labyrinthiques ; caractère parfois progressif ou fluctuant.
• Surdité mixte : fréquente, reflétant l’atteinte conjointe des oreilles moyenne et interne.

Évolution : la perte peut être stable, progressive ou fluctuante (notamment en cas d’aqueduc vestibulaire élargi, sensible aux traumatismes/barotraumatismes). D’où la nécessité d’une surveillance audiologique régulière tout au long de la vie.

Implications pratiques : devant une surdité inexpliquée associée à des stigmates auriculaires (fossettes/appendices préauriculaires, malformation du pavillon), le BOR doit être évoqué et investigué en lien avec l’ORL et la génétique. L’identification étiologique oriente le choix d’appareillage et le suivi (risque évolutif).

Outils diagnostiques

• Bilan clinique : examen à la recherche de signes branchiaux et auriculaires, interrogatoire familial ciblé (surdités, malformations, anomalies rénales).
• Audiologie : dépistage néonatal (OEA/PEA), audiométrie tonale et vocale dès que possible, impédancemétrie (avec un tymapanomètre), caractérisation du type/degré de perte.
• Imagerie otologique : scanner haute résolution des rochers pour évaluer oreille externe/moyenne et certaines anomalies de l’oreille interne ; IRM des oreilles internes pour préciser les dysplasies cochléovestibulaires et l’état du nerf cochléaire. Imagerie cervicale (fistulographie/IRM) si fistule branchiale.
• Bilan rénal : échographie rénale et des voies urinaires pour tous les patients ; examens complémentaires selon anomalies (cystographie, scintigraphie rénale). Bilan biologique (créatinine, analyse d’urines) et pression artérielle.
• Diagnostic moléculaire : séquençage ciblé de EYA1 en première intention, recherche de réarrangements (CNV) si négatif, puis analyse de SIX1 et éventuellement SIX5. En l’absence d’anomalie, panels élargis, exome ou génome entier pour explorer d’autres gènes et variants non codants.
• Conseil génétique : transmission autosomique dominante avec risque de 50 % pour la descendance ; pénétrance élevée mais expression variable.
• Dépistage familial (clinique, audiogrammes, échographie rénale, test ciblé si mutation connue). Possibilités de diagnostic prénatal/préimplantatoire, avec information sur l’imprévisibilité phénotypique.

Comment se fait le diagnostic pré-natal du syndrome de BOR ?

Prise en charge audiologique et multidisciplinaire

Pronostic auditif et qualité de vie

Avec le dépistage néonatal, un appareillage/implantation précoces et une rééducation adaptée, de nombreux enfants atteints de BOR accèdent à une communication orale efficace et à une scolarité en milieu ordinaire. La qualité de vie est fortement améliorée par les technologies actuelles. Un suivi à long terme demeure indispensable en raison de possibles aggravations progressives ou fluctuations.

Le pronostic rénal varie de formes bénignes (rein unique fonctionnel) à des formes sévères évoluant vers l’insuffisance rénale chronique. La prise en charge néphrologique précoce et continue améliore le pronostic. Globalement, le BOR n’altère ni les fonctions cognitives ni, le plus souvent, l’espérance de vie ; les principaux enjeux sont auditifs et rénaux.

Perspectives de recherche sur le syndrome de BOR

Les perspectives de recherche sur le syndrome BOR s’articulent autour de cinq axes complémentaires : d’abord, l’identification de nouveaux gènes et mécanismes demeure prioritaire, car une part importante des cas reste sans mutation détectée ; l’exome/génome entier et l’analyse fine des variants structuraux et non codants devraient accroître le rendement diagnostique, en incluant des gènes du développement otique et rénal au-delà de la voie PAX–SIX–EYA. Ensuite, des corrélations génotype-phénotype plus précises sont attendues, notamment pour distinguer l’impact des mutations EYA1 (perte complète vs effets hypomorphes), des variants SIX1 et le statut encore controversé de SIX5, tout en explorant d’éventuels facteurs modificateurs. Parallèlement, des modèles et plateformes expérimentales (souris knock-out, organoïdes d’iPSC de patients) permettront de décrypter la morphogenèse otique/rénale et d’identifier des cibles thérapeutiques. Sur le plan des innovations, des approches géniques/éditrices et des stratégies de régénération cochléaire pourraient, à long terme, compléter la réhabilitation auditive, tandis qu’en néphrologie la médecine régénérative ouvre des perspectives pour les atteintes sévères. Enfin, l’amélioration du parcours de soins passe par des protocoles standardisés de dépistage (audiologie + échographie rénale chez tout patient avec stigmates branchiaux/auriculaires), une meilleure diffusion de l’information auprès des pédiatres/ORL/audioprothésistes, et l’intégration élargie des panels génétiques

Prise en charge audioprothétique du syndrome de BOR

• Évaluation initiale et méthodologie de mesure

  • Bilan audiologique de référence : audiométrie tonale et vocale (silence + bruit), tympanométrie, réflexes stapédiens ; PEA et ASSR si nécessaire (enfant, doute sur la fiabilité).
  • Mesures in vivo systématiques : RECD (pédiatrie) et REM/REAR (adulte/enfant) pour vérifier l’atteinte des cibles.
  • Cibles de prescription : DSL v5 pédiatrique pour l’enfant ; NAL‑NL2 (ou DSL adulte) pour l’adolescent- adulte.
  • Adaptation sur mesure avec parfois une prise d’empreinte : photos du pavillon/CAE, gabarit d’empreinte, compte rendu anatomique ORL (atrésie/sténose, otites chroniques, oreilles opérées).

• Choix de l’appareillage selon le profil audiologique et anatomique

  • Surdité de transmission ou surdité mixte

En cas d’atrésie, de sténose ou de CAE non appareillable, privilégier la conduction osseuse : bandeau/softband chez le jeune enfant, puis implant ancré (BAHA/BCI/Bonebridge/OSIA) dès que l’épaisseur osseuse le permet. Si le conduit auditif externe (CAE) est exploitable il est possible d’utiliser un contour d’oreille puissant. Préférer un embout sur-mesure avec évents très réduits et faire un test anti-larsen avancé, car cette configuration maximise l’étanchéité et la stabilité acoustique, limite les fuites et le feedback, permet des gains plus élevés et améliore l’intelligibilité dans les conduits atypiques.

• • Surdité de perception (neurosensorielle)

En cas de surdité de perception, privilégier des aides auditives bilatérales puissantes lorsque nécessaire, avec une compression multicanale et un MPO (Maximum Power output) soigneusement paramétrés pour préserver le confort auditif tout en assurant la réserve de gain. En cas de pentes audiométriques très raides ou de zones mortes (zones cochléaires inertes), recourir à un abaissement fréquentiel (transposition ou compression) afin de restituer l’information fréquentielle dans des zones auditives utilisables. En présence d’asymétries marquées où l’oreille la plus atteinte n’est pas appareillable, discuter une solution CROS/BiCROS/ActiveTriCros pour restaurer l’accès au côté sourd et améliorer la perception spatiale.

En cas de difficultés anatomiques rendant problématique l’utilisation d’un appareillage conventionnel ou lorsque l’appareillage à conduction n’est pas indiqué d’un point de vue audiométrique, un implant d’oreille moyenne (type VSB) peut-être envisagé.

Lorsque la perte auditive limite les résultat prothétique, un implant cochléaire peut être discuté.